Ein Raum im 1. Stock im „Kanzleiturm“ des Orther Schlosses wurde am 15. Dezember 1957 in Anwesenheit von Dr. Rupert Feuchtmüller vom NÖ-Landesmuseum als Heimatmuseum eröffnet. Bereits ein Jahr später war eine Erweiterung im Westtrakt des Schlosses möglich.
Am 30. September 1962 wurde das österreichische Fischereimuseum eröffnet, das teilweise mit der Naturwissenschaftlichen Sammlung des NÖ-Landesmuseums eingerichtet wurde. Am 6. Dezember 1967 wurde eine dazugehörige Fischerkapelle eingeweiht.
Am 30. März 1973 wurde das 2. Österreichische Bienenzuchtmuseum in zwei Räumen des Heimatmuseums eröffnet.
Ab 1971 begann der Ausbau als überregionales Museum und “Außenstelle des NÖ-Landesmuseums”, das als Gegenstück zum bestehenden Jagdmuseum im Schloss Marchegg, von 1979 bis 2002 als Fischerei- und Donaumuseum Wechselausstellungen zeigte.
1983 kam die NÖ-Landesausstellung “Fischerei einst und jetzt” nach Orth, mit dem Ziel ein internationales museologisches Zentrum zum Thema Fischerei zu etablieren. Bis 2003 waren Sonderausstellungen zum Donauraum zu sehen.
Im Zuge der Schaffung eines NÖ-Landesmuseums 2002 in St. Pölten wurde auch die “Außenstelle” im Schloss Orth aufgelassen und die Ausstellungsobjekte nach St. Pölten gebracht. 2003 erfolgte durch die Generalsanierung von Schloss Orth auch die Auflösung des Heimat- und Bienenzuchtmuseums.
Nach der Revitalisierung des Schlosses zum Nationalpark-Besucherzentrum übernahm Mag. Hilde Fuchs die künstlerische Neukonzeption des museumORTH, das am 24. März 2007 von Landesrat Mag. Josef Plank eröffnet wurde.